肌肉更大却更没力气：肌生成抑制素类药物的悖论，与「瘦体重」这个指标的陷阱

一部被反复翻拍的电影

GLP-1 受体激动剂——司美格鲁肽、替尔泊肽这类药物——正在改变医学实践。而在关于它们的所有担忧中，最常被提起的一条是「减重会流失瘦体重」。

Peter Attia 的判断是双面的。一方面，一些网络意见领袖在夸大成药后瘦体重流失的幅度与后果；另一方面，快速减重期间丢失过多肌肉与骨骼的风险是真实存在的，无论减重是靠 GLP-1 药物、还是靠节食加大量有氧。结论也很明确：使用这类药物的人应当用上工具箱里最好的手段——抗阻训练与更高的蛋白质摄入——尽量保住瘦体重。

真正值得警惕的部分出现在下一层。随着这类药物推进临床试验，一个谜团正在浮现，而且是重新浮现——因为这部电影是翻拍的。多种药物都显示能增加瘦体重、或减缓它在 GLP-1 治疗中的流失，然而其中一些最受关注的候选，并没有带来与之相称的力量获益。

Myostatin：一个听起来完美的靶点

今年六月公布的 apitegromab 二期结果，属于这一类最新进展之一。和许多候选的「增肌药」一样，它作用于 myostatin（肌肉生长抑制素）——一种由肌肉细胞产生并释放、抑制肌肉生长的信号因子。

Myostatin 从上世纪九十年代末起就在健身圈引发轰动：当时陆续报道了小鼠、牛，甚至人类儿童因为 myostatin 基因失活而长出「卡通般夸张」肌肉的案例——不是训练出来的，而是突变造成的。

这些突变体被当作概念验证：抑制 myostatin 的药物理应增加瘦体重，或者在减重期间把它保住。但顺带说一句，这一发现也催生了灰色市场上各类所谓「myostatin 阻断肽」。而这些肽类既没有撼动合成类固醇与「娱乐性」睾酮的市场，也没有在当前的灰市肽类热潮中占到一份像样的份额——这件事本身说明的问题，比它表面上说明的更多。毕竟相对于那些含糊的「精力更好」或「肘关节舒服点了」的说法，持续的肌肉肥大是几乎不受安慰剂效应影响的东西。

与此同时，研究者从多个位点、用多种手段去干预这条通路，大体上都没有成功。apitegromab 是最新的一种尝试：一种抗体，结合 myostatin 的前体与它的潜在（无活性）形式，从而阻止活性成熟 myostatin 被释放、以及随后与肌肉表面受体的结合。

动物数据相当漂亮。小鼠版本的 apitegromab 使小鼠主要小腿肌肉的质量增加 19%，并使其能产生高出 16–18% 的等长肌力。在 EDL 肌（从膝外侧延伸到足背）上结果更夸张：肌肉重量增加 34%，最大力量输出增加 20–29%。

EMBRAZE 试验：体重降得一样多，构成完全不同

最近，公司公布了二期 EMBRAZE 试验结果，检验 apitegromab 能否帮助正在用替尔泊肽减重的人保住瘦体重。

研究纳入 102 名超重或肥胖者，按 1:1 随机分配到在替尔泊肽基础上加 apitegromab 或加安慰剂，共 24 周。两组减掉的体重几乎一样，约 12 公斤。但减掉的是什么，差别极大：

24 周结束时，研究者停掉两种药物，再观察 8 周。不出所料两组都开始回重，但出人意料的是，两组瘦体重的回升都快于脂肪。这个模式反直觉，但有先例：司美格鲁肽与更老的利拉鲁肽都观察到过类似现象。

然后，力量没有跟上

结果里还有另一个意外。多保住了约 4.5 磅瘦体重，按常理 apitegromab 组应当保住相应更多的力量。但情况看起来并非如此。

受试者在研究前后做了两项力量测试：重复坐站（类似自重深蹲）与握力。24 周结束时，替尔泊肽加 apitegromab 组平均多做 2.4 次坐站（标准差 3.0），而替尔泊肽加安慰剂组平均多做 2.2 次（标准差 2.5）。

握力同样没有优势：apitegromab 组平均增加 0.9 kg（标准差 6.9），安慰剂组平均减少 0.3 kg（标准差 8.5）。标题数字方向相反，但两者差异不具统计学显著性（p ≈ 0.72），而且从标准差可以看出，均值周围的变异极大。把这些数字放进上下文看：所谓差异大约是 1 公斤握力，而与该试验人群同龄者的握力中位数超过 38 公斤。

bimagrumab：同样的剧本，更极端的数据

这不是第一次出现「靶向 myostatin 通路的药物增加了瘦体重、或阻止了它的流失，却没有明确带来相应力量提升」的情况。最典型的例子是 bimagrumab——诺华最初开发的一种单克隆抗体，靶向 ActRII（myostatin 结合以发出「限制肌肉生长」信号的那个受体）。

它最初的适应症是散发性包涵体肌炎（sIBM），一种了解甚少的衰老性肌肉流失疾病，涉及炎症与聚集的 β-淀粉样蛋白——后者更广为人知的身份是阿尔茨海默病的元凶之一。选它作为首个适应症是有道理的：在 ActRII 下游传递 myostatin 信号的一个关键蛋白，在 sIBM 中的活化程度高于其他肌肉消耗性疾病。

初步试验看起来不错：14 名 sIBM 患者用药 16 周，MRI 显示大腿肌肉体积显著增加（MRI 是测量肌肉的金标准），6 分钟步行距离比安慰剂组多改善 14.6%（p = 0.008）。随后一项为期一年、纳入 105 人的 IIb 期试验中，最高剂量组的瘦体重增幅高于安慰剂组（差 5.8%，p < 0.0001）——但在这项更大、更长的试验里，6 分钟步行距离和跌倒风险与安慰剂没有差异。

在肌少症上，同样的模式又重复了一次。最初一项试验发现 bimagrumab 增加了肌肉体积，亚组分析中步行最慢者的 6 分钟步行成绩改善；随后诺华在 70 岁以上、符合肌少症临床标准的人群中做了后期试验，并且为最大化各组增肌机会做了充分准备：bimagrumab 组与安慰剂组都接受蛋白质与维生素 D 补充、每两周一次营养咨询，以及居家运动方案。

商业层面的注脚颇能说明问题：诺华部分员工——包括两度做客《The Drive》的 Lloyd Klickstein——看法不同，2021 年他们创办了 Versanis Bio，以 7000 万美元授权拿到 bimagrumab 的权利，恰好赶上了 GLP-1 革命与瘦体重担忧这个新机会。2023 年，礼来在初步研究结果积极之后收购 Versanis，连同 bimagrumab，价格 19.2 亿美元。

那么联用数据如何？高剂量 bimagrumab 组减重 9.3 kg；较高剂量司美格鲁肽加安慰剂组减重 14.2 kg；高剂量联合治疗组减重 17.8 kg；全安慰剂组仅 3.3 kg。但更大的差别在减重的来源：单用 bimagrumab 组减掉的体重 100% 来自脂肪；相比之下司美格鲁肽加安慰剂组约 28% 来自瘦体重；而在 bimagrumab 加司美格鲁肽的全部四种组合里，瘦体重占减重比例都低于 10%。

然后又轮到功能指标。单用 bimagrumab 组握力有上升趋势，但与高剂量司美格鲁肽组相比不具显著差异；而在联合治疗各组中，尽管保住的瘦体重差异显著，连趋势都没有。SF-36 身体功能评分各组之间完全没有差异。最高剂量 bimagrumab 联合司美格鲁肽组在一个自我报告的身体功能量表（IWQOL-Lite-CT）上确实优于安慰剂，但成绩与单用较高剂量司美格鲁肽的人相近，而且 bimagrumab 单药在任何剂量下都未能改善该评分。

这也不是个例。多种作用于 myostatin 通路不同节点的候选药，用各种策略在动物模型中显示有效，并推进到针对杜氏肌营养不良等肌肉消耗性疾病的随机、双盲、安慰剂对照试验——「并非它们都增加了肌肉量，而没有一个是改善了身体功能的」。

更麻烦的是：人体内的证据方向是反的

如果 myostatin 是肌肉的刹车，那么随年龄上升的 myostatin 似乎可以解释衰老性肌肉流失。但男性的数据恰好相反。

男性的 myostatin 水平随年龄逐步上升，一直到约 57 岁——而在这段时间里，瘦体重基本平稳；此后 myostatin 水平反而下降，而恰好是在这个阶段肌肉量明显下滑。

更矛盾的是：更健康、更活跃、非衰弱的养老院居民，myostatin 水平高于体能更差的同伴；而且在一项运动计划之后，他们的水平是升高而不是降低。

myostatin 也不是唯一的例子。1990 年一项关于人生长激素（hGH）的研究显示，男性在增瘦体重的同时减掉了脂肪。随后，一批「类长寿医疗」提供者掀起了一波广泛使用。当类似方案在更大规模的对照试验中被检验时，瘦体重效应被确认了，但除了两个极小样本的试验（分别仅 14 人与 10 人，且前者是分裂结果）之外，一个接一个的试验都没能发现对力量或功能结局的影响。在其中一个试验里，hGH 组与安慰剂组在膝伸/膝屈力量、握力以及 VO₂max 上均无统计学或临床意义上的差异。

实验室里早就看到了这件事

这个悖论比人体试验还要早。在一项早期研究中，研究者敲除小鼠的 myostatin 基因，得到的正是预期中的「绿巨人」体型——但最大肌力没有增加。结果是：若以「单位横截面积产生的力量」来衡量，myostatin 敲除小鼠的肌肉实际上比野生型对照更弱。此前在肌营养不良小鼠模型中的研究同样发现肌肉量增加、但肌肉不成比例地弱；用 myostatin 抑制性抗体处理野生型小鼠，也得到了相同结果。

到目前为止没有人解开这个悖论，但提出了一些并不互斥的假设：

• 抑制 activin-myostatin 通路所增加的，可能是肌肉体积中并非收缩单元的某些成分；
• 这种剧烈的增长可能破坏了肌纤维与肌腱、骨骼的正确对位，使肌肉无法高效地拉动它所附着的肢体；
• 肌肉质量增加太快，神经肌肉接头没有获得足够的「布线」来让目标肌肉被充分激活；
• 新生的肌肉长太快，血供跟不上；
• 或者形成了纤维化（功能失常的结缔组织），伪装成肌肉、反而损害功能；
• 也可能与 myostatin 的发育期角色有关：发育中的动物肌纤维会随身体生长而变长，撤掉 myostatin 刹车后它们长得更长；而成年后我们只能给长度固定的既有纤维增加蛋白质，因此成年人可能无法获得「抑制 myostatin 通路」的某些关键收益，甚至在发育期之外强行抑制它会造成功能性的改变。

这些假设大多没有被充分检验，有些纯属推测。相对清楚的是：通过 activin-myostatin 通路起效的药物确实增加了瘦体重，但力量增长滞后。这并不意味着它们无用——额外的脂肪减少本身有价值，而瘦体重储备在患病或受伤时可能是存活与恢复的关键，因为疾病过程与卧床休养常常合谋把瘦组织「融化」掉。但它们没有交付肌肉最重要的那件事：力量。

一个例外，以及它为什么重要

这不代表我们应该放弃为 GLP-1 使用者寻找有效的保肌手段。去年，生物技术公司 Veru 公布了其「复活」的药物 enobosarm 作为司美格鲁肽保肌附加治疗的 IIb 期结果。enobosarm 是一种选择性雄激素受体调节剂（SARM）：一类非类固醇分子，结合与类固醇相同的受体，但通过选择性作用于肌肉与骨骼的雄激素受体、避开前列腺与皮脂腺等部位的受体，来减少真正类固醇的副作用。

enobosarm 有一段漫长而曲折的失败开发史（以及一段漫长的黑市「类固醇替代品」历史），但针对这一适应症的初步结果看起来是有利的：加用 enobosarm 的受试者减掉的总重量与安慰剂组在统计上无法区分，但瘦体重少流失 71%，脂肪多流失 27%。

而关键差别在这里：与 apitegromab 和 bimagrumab 不同，这次瘦体重的保住伴随了力量获益。安慰剂加司美格鲁肽组有 42.6% 的人楼梯攀爬力量下降至少 10%，而 enobosarm 加司美格鲁肽组只有不到一半（19.4%）。此前一项不在减重领域的试验也发现，enobosarm 相比安慰剂提升了楼梯攀爬功率（+16% 对 7%），同时适度增加瘦体重、减少脂肪、改善爬楼速度。

结论回到最朴素的地方

无论 apitegromab、bimagrumab 及其同类身上「瘦体重增加或保住、力量却跟不上」的分裂现象根源何在，也无论 enobosarm 作为 GLP-1 使用者保肌辅助手段的前景如何，练出强壮肌肉最重要的干预仍然是抗阻训练。

原因有三层，而且每一层都指向药物做不到的地方：

1. 抗阻训练同时强化肌腱与骨，而 bimagrumab 与 apitegromab 做不到；
2. 它改善代谢健康，而且这种改善可能独立于肌肉量的增加；
3. 力量与死亡风险的关联，比瘦体重或肌肉体积更紧密。

最后这一点值得单独记住。它意味着：如果你要选一个指标来追踪自己的抗衰进展，「瘦体重增加了多少」是相对弱的那个，「我能举多重、能多快从椅子上站起来、能多稳地下楼梯」是更强的那个。表达力量也不只是拥有肌肉量，而是控制这些肌肉的习得性技能——一次一次练出来的。

这也解释了为什么「瘦体重」是整个抗衰指标体系里最容易被误读的一个数字。它是一个复合量：包含肌肉，也包含内脏、皮肤、骨、水分，以及除脂肪组织之外的一切。当一项干预让这个数字变大时，真正需要追问的是替代终点与真实结局之间的距离，而不是数值本身。

给你的三条审计

1. 把功能测试设为主指标，把 DEXA 设为参考。握力、坐站次数、爬楼时间、单腿站立——这些能在家里测、且与结局关联更紧的东西，应当优先于「瘦体重百分比」。
2. 警惕任何以「增加瘦体重」为卖点的产品叙事。本文列出的所有案例都是同一个教训：从 hGH 到 bimagrumab 到 apitegromab，瘦体重上升与力量上升之间存在反复出现的脱钩。要求看到功能结局，而不只是体成分数字。
3. 减重的人要把抗阻训练当成减重方案的一部分，而不是可选配件。这一点在 GLP-1 时代尤其重要——快速减重期间丢失的肌肉与骨，是药物本身无法替你保回来的。而肌肉流失的机制本身也不完全在肌肉之内，此前对肝脏乳酸代谢参与肌少症、以及肌肉与骨共同衰退机制的梳理，都在提示单一靶点的局限。

而在 GLP-1 究竟算不算抗衰药这个更大的问题上，此前本刊讨论过的判据依然适用：真正决定价值的不是体成分曲线，而是那些能被患者感知、能改变结局的东西。