衰老细胞（senescent cell）是过去十年抗衰研究最热的靶点之一。它们停止分裂，却不会安静地死去，反而持续分泌炎症因子，也就是所谓的 SASP，慢慢腐蚀周围组织的结构与功能。理论上，只要把这些细胞清除掉（senolysis），组织功能就能恢复一部分。
问题在于，衰老细胞和正常细胞长得太像。现有 senolytics 药物之所以疗效不稳定、副作用难以预料，根本原因就在于缺少一个只属于衰老细胞、且足够「致命」的分子开关。2026 年 8 月发表在《Geromedicine》上的一篇综述，来自京都大学老年医学团队，提出了一个可能的候选：PGAM1 与 Chk1 的蛋白相互作用。
一个反直觉的观察：停止分裂的细胞，反而在拼命糖酵解
癌细胞会通过增强糖酵解支撑快速增殖，这被称为瓦堡效应（Warburg effect）。衰老细胞早已退出细胞周期，按理说不需要那么多能量。但多项研究反复观察到，衰老细胞内的糖酵解同样明显上调。
Kondoh 团队此前发现，在 Ras 致癌基因诱导的衰老细胞中，糖酵解酶 PGAM1 与检查点激酶 Chk1 的结合显著增强，他们称之为「假瓦堡效应」（pseudo-Warburg effect）。后续实验确认，无论衰老由致癌基因、DNA 损伤、放射线还是复制耗竭引起，这套结合都会被激活。
更关键的是，用鱼藤酮或抗霉素 A 阻断线粒体电子传递链，并不能诱导 PGAM1-Chk1 结合。这排除了「能量不够，所以加倍糖酵解」的解释——它更像是衰老程序主动打开的一个生存模块。
这个开关做了什么：修 DNA、压凋亡，还自我强化
PGAM1-Chk1 结合的下游是转录因子 HIF-2α。结合事件阻止 HIF-2α 降解，使其持续上调糖酵解酶；与此同时，磷酸戊糖途径被激活，为核苷酸合成提供原料，支撑 DNA 完整性。
糖酵解的副产物乳酸，则通过 GPR81 受体反过来增强 PGAM1-Chk1 结合，形成一个正反馈环路。作者特别指出，驱动这个环路的并非 IL-6、CCL2 之类的经典 SASP 炎症因子，而是乳酸。也就是说，衰老细胞「对外发炎」和「对内求生」是两套机制。
另一条支路是 FoxM1。HIF-2α 激活 FoxM1，后者一边抑制促凋亡蛋白 BIM，一边上调 DNA 修复机器。糖酵解、核苷酸供给、DNA 修复、抗凋亡——四件事被同一条通路串起来，这才是衰老细胞难以清除的原因。
意外发现的老药：一对「手性异构体」的分工
研究团队在寻找 PGAM1-Chk1 结合抑制剂时，意外发现原本用于抗癌研究的 Nutlin 就是抑制剂。Nutlin 有两个光学异构体：Nutlin 3a 与 3b。
Nutlin 3a 同时阻断 p53-MDM2 和 PGAM1-Chk1，会激活 p53，因此对年轻细胞和年轻小鼠都有明显毒性。Nutlin 3b 只阻断 PGAM1-Chk1，不碰 p53-MDM2，在年轻细胞上几乎没有杀伤，却能选择性清除衰老细胞。
在 20 月龄的老年小鼠中，连续 3 个月使用 Nutlin 3b，改善了肌肉力量以及肝、肾、肺的衰老相关功能紊乱，并减轻了肺纤维化。
「金发姑娘」问题：FoxM1 不能一概而论
需要泼一盆冷水。2022 年《Nature Aging》曾报道，从小鼠 8 周龄起周期性激活 FoxM1，可以延长自然衰老与早衰模型的健康寿命。这与「抑制 FoxM1 能清除衰老细胞」看似矛盾。
作者的解释是时间窗与组织依赖性：早期、周期性的 FoxM1 激活促进修复；到了晚年，长期堆积的 FoxM1 则支撑着有害衰老细胞的存活。
组织差异同样明显。FoxM1 mRNA 在中年前持续下降，但老年期出现两种模式：肺、肝、肾重新升高，心脏、白色脂肪、脑则继续低迷。Nutlin 3b 只在 FoxM1 重新升高的组织（肺、肝、肾）中有效，对老年脂肪组织无效。
细胞类型的选择性也值得留意：Nutlin 3b 能清除衰老的成纤维细胞和巨噬细胞，但对衰老的血管内皮细胞无效。这一点并非小事——已有研究报道 ABT-263 会削弱动脉粥样硬化斑块的稳定性。衰老细胞并非全都有害，其中一部分还承担着维持组织完整性的功能。
从老鼠到人，还隔着什么
作者自己的结论相当克制：药代动力学性质、长期安全性、最佳剂量、组织分布，以及用于患者分层和疗效监测的生物标志物，全部尚未解决。Nutlin 3b 目前没有任何人体数据。
对关注抗衰的读者而言，这件事的实际意义有三点。第一，senolytics 领域真正的瓶颈，从来不是「找不到能杀死衰老细胞的分子」，而是「分不清哪些衰老细胞该死、哪些该留」。PGAM1-Chk1 之所以值得关注，是因为它提供了一种按代谢状态而非细胞表面标志来区分的思路。
第二，市面上任何以「清除衰老细胞」为卖点的单品补剂（典型的如槲皮素槲皮素是一种天然黄酮，广泛存在于水果、蔬、非瑟酮），都缺少人体终点证据。达沙替尼联合槲皮素是目前研究最多的方案，同样没有被任何监管机构批准用于抗衰老。
第三，代谢状态与衰老细胞的耦合正在被反复证实。这也是为什么「改善胰岛素敏感性、控制血糖波动、规律进行抗阻训练」这类看起来平淡的干预，反而比大多数补剂拥有更硬的数据支撑。
